Theo các tài liệu mới được công bố gần đây, Ngô Sĩ Liên tham gia khởi nghĩa Lam Sơn khá sớm, cùng với Nguyễn Nhữ Soạn (em cùng cha khác mẹ với Nguyễn Trãi) giữ chức vụ thư ký trong nghĩa quân, nhiều lần được Lê Lợi cử đi giao thiệp với quân Minh trong những thời kỳ đôi bên tạm hòa hoãn để củng cố lực lượng.
Rất đáng tiếc, về năm sinh và năm mất của ông, hiện nay vẫn chưa được biết thật đích xác, nhưng theo Đại Việt lịch triều đăng khoa lục thì ông thọ tới 98 tuổi, đỗ tiến sĩ khoa Nhâm Tuất, niên hiệu Đại Bảo thứ 3 đời Lê Thái Tông (1434 - 1442). Đây là khoa thi đầu tiên được triều đình tổ chức lễ xướng danh, yết bảng; các vị tiến sĩ tân khoa được vua ban mũ áo, vào cung dự yến, được ban ngựa quý để đi dạo chơi thăm phố xá kinh kỳ, được "ân tứ vinh quy" với lễ đón rước rất trọng thể. Và sau này, theo lệnh vua Lê Thánh Tông, họ tên lại được khắc vào bia đá, đặt ở Văn Miếu, để "làm gương sáng cho muôn đời".
Sau khi thi đỗ, Ngô Sĩ Liên đã từng giữ các chức Đô ngự sử dưới triều Lê Nhân Tông, Lễ bộ Hữu thị lang, Triều liệt đại phu kiêm Quốc Tử Giám Tư nghiệp, kiêm Sử quan tu soạn dưới triều Lê Thánh Tông. Đóng góp to lớn mà Ngô Sĩ Liên còn để lại cho đời sau chính là bộ Đại Việt sử ký toàn thư mà ông đã biên soạn theo lệnh nhà vua và đã hoàn thành vào năm Kỷ Hợi, niên hiệu Hồng Đức thứ 10 đời Lê Thánh Tông, gồm 15 quyển, chia thành hai phần:
Phần một (ngoại kỷ), gồm 5 quyển, chép từ thời Hồng Bàng đến hết thời Bắc thuộc (năm 938). Phần hai (bản kỷ) gồm 10 quyển, chép từ thời Ngô Quyền dựng nước (năm 938) đến khi vua Lê Thái Tổ lên ngôi (năm 1428).
Bài tựa Đại Việt sử ký ngoại kỷ toàn thư cũng do Ngô Sĩ Liên viết, có đoạn nêu rõ: "Trộm nghĩ: may gặp buổi thịnh trị, tự thẹn không chút báo đền, nên không tự nghĩ sức học kém cỏi, lấy hai bộ sách của các bậc tiên hiền làm trước đây, sửa sang lại, thêm vào một quyển Ngoại kỷ, gồm một số quyển, gọi là Đại Việt sử ký toàn thư. Trong bộ sách này, về sự việc, có việc nào trước kia quên sót thì bổ sung vào; về thể lệ có lệ nào chưa thật đúng thì chỉnh lý lại; về văn có chỗ nào chưa ổn thì đổi thay đi; thảng hoặc có việc nào hay việc nào dở có thể làm gương khuyên răn được thì góp thêm ý kiến quê kệch ở dưới... Tuy những lời khen chê ấy chưa có thể làm công luận cho muôn đời về sau nhưng may ra cũng có thể giúp ích phần nào cho việc tra cứu tìm hiểu...". Qua những đoạn trích trên đây cũng có thể thấy được đôi nét tổng quát về quan niệm, bút pháp sử học... của Ngô Sĩ Liên.
Bộ Đại Việt sử ký toàn thư hiện đang lưu hành, tuy do Ngô Sĩ Liên khởi thảo (hoàn thành vào năm 1479), nhưng đã được các sử thần các đời khác như: Vũ Quỳnh, Lê Tung, Phạm Công Trứ, Lê Hy... hiệu chỉnh bổ sung thêm. Phần đóng góp chủ yếu của tiến sĩ họ Ngô vào bộ quốc sử lớn này là: đặt tên cho bộ sách là Đại Việt sử ký toàn thư, được triều đình và các đời sau chính thức công nhận. Cuốn Đại Việt sử ký toàn thư của Ngô Sĩ Liên đã dựa vào Đại Việt sử ký của Lê Văn Hưu và Đại Việt sử ký tục biên của Phan Phu Tiên. Ông viết thêm một quyển thuộc Ngoại kỷ, trình bày lại tiến trình lịch sử của Việt Nam từ họ Hồng Bàng cho tới khi quân xâm lược Minh bị đánh đuổi về nước; viết Tam triều bản kỷ, sau này được đưa vào phần Bản kỷ toàn thư và Bản kỷ thực lục; viết bài tựa Đại Việt sử ký ngoại kỷ toàn thư, biểu dâng sách Đại Việt sử ký toàn thư, phần Phàm lệ Đại Việt sử ký toàn thư; viết những lời bình luận (hiện còn thấy 166 đoạn) có ghi rõ "sử thần Ngô Sĩ Liên viết"... Khác với phần lớn các lời bình của Lê Văn Hưu hoặc Phan Phu Tiên, những đoạn bình luận lịch sử của Ngô Sĩ Liên thường dài hơn, do đó cũng thường cặn kẽ hơn, sinh động hơn; nhiều đoạn có thể coi như lời tổng kết cả một giai đoạn lịch sử. Những dòng ca tụng các bậc trung thần nghĩa sĩ vì nước quên thân; những lời chỉ trích các hành động tham bạo của kẻ gian tà, những lời tố cáo vạch trần những âm mưu quỷ kế của kẻ thù được viết với ngọn bút tài hoa của Ngô Sĩ Liên vốn là người học sâu biết rộng, có ý thức vươn tới sự hoàn thiện như Sử Mã (Sử ký của Tư Mã Thiên), Lâm kinh (Kinh Xuân Thu do Khổng Tử san định), thực sự đã làm cho biết bao thế hệ người đọc đời sau cảm phục sâu sắc.
Bộ Đại Việt sử ký toàn thư là một cống hiến to lớn của Ngô Sĩ Liên vào kho tàng văn hóa dân tộc.